Terapie per l’Alfa Mannosidosi: ultime novità nella ricerca sull’Alfa-Mannosidosi

 Per prevenire le complicazioni e gestire i sintomi dell’Alfa-Mannosidosi, è essenziale una presa in carico multidisciplinare. Questo approccio coinvolge diverse specialità mediche per garantire una gestione appropriata e mirata alle esigenze del paziente. Ad esempio, è comune affrontare le frequenti infezioni, a cui vanno in contro questi pazienti, attraverso una combinazione di terapie farmacologiche e misure preventive.

La prima terapia farmacologica approvata per trattare l’Alfa-Mannosidosi

Ad oggi, molti studi hanno ampiamente descritto e caratterizzato le manifestazioni cliniche e la progressione dell’Alfa-Mannosidosi.

La terapia enzimatica sostitutiva (enzyme replacement therapy, ERT) rappresenta il trattamento attualmente più efficace per le malattie da accumulo lisosomiale, compresa l’Alfa-Mannosidosi. Velmanase alfa rappresenta la prima terapia farmacologica approvata per trattare l’Alfa-Mannosidosi. 

Questo farmaco viene somministrato mediante infusioni endovenose settimanali ed è stato progettato per sostituire l’enzima mancante o non funzionante. Infatti, velmanase alfa- è una forma ricombinante di alfa-mannosidasi umana progettata per fornire o integrare l’alfa-mannosidasi naturale.
Questo enzima svolge un ruolo cruciale nel processo di degradazione degli oligosaccaridi ricchi di mannosio, prevenendo così il loro accumulo nei vari tessuti del corpo. Attraverso questa terapia, si mira a ridurre il carico patologico della malattia e a migliorare la qualità di vita dei pazienti affetti da alfa-mannosidosi.

Recentemente è stato presentato il primo caso di terapia ponte in un bambino di 5 mesi con Alfa-Mannosidosi, il quale è stato sottoposto a ERT nelle fasi pre e peri-trapianto. Prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT), sono state somministrate otto infusioni di ERT, le quali sono proseguite per altri 90 giorni.
I dati clinici e di laboratorio dopo 3 anni dal trapianto mostrano che l’intervento combinato in fase precoce potrebbe potenzialmente rallentare la progressione della malattia e ridurre il contenuto di mannosil-oligosaccaridi nelle urine e nel plasma. Questo caso sottolinea l’importanza della diagnosi precoce e dell’inizio tempestivo di tali trattamenti per minimizzare la progressione dei sintomi.

Nel gennaio 2018, l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha raccomandato l’autorizzazione all’immissione in commercio nell’Unione Europea (UE) del velmanase alfa per il trattamento a lungo termine mediante terapia enzimatica sostitutiva (enzyme replacement therapy, ERT-terapia enzimatica sostitutiva) negli adulti, negli adolescenti e nei bambini con forme lievi-moderate di Alfa-Mannosidasi. È importante notare che velmanase alfa, come gli altri enzimi lisosomiali ricombinanti approvati per l’ERT, non attraversa la barriera emato-encefalica.

Velmanase alfa, la prima terapia farmacologica autorizzata per il trattamento dell’Alfa-Mannosidosi, è somministrata settimanalmente tramite terapia endovenosa. Questo farmaco è progettato per sostituire l’enzima mancante o non funzionante nel corpo. Si tratta di una forma ricombinante di Alfa-Mannosidasi umana, concepita per fornire o integrare l’Alfa-Mannosidasi naturale. Questo enzima svolge un ruolo cruciale nel processo di degradazione degli oligosaccaridi contenenti mannosio, prevenendo il loro accumulo nei vari tessuti corporei. L’obiettivo di questa terapia è compensare il deficit enzimatico tipico dell’Alfa-Mannosidosi, contribuendo così a ridurre il carico dei sintomi e delle manifestazioni associate alla malattia. Diversi studi hanno evidenziato una riduzione dei livelli di oligosaccaridi nel siero e nelle urine e nei soggetti trattati con velmanase alfa.

In particolare, la terapia ha mostrato risultati promettenti, in particolare nei pazienti trattati nelle fasi iniziali della malattia. Per quanto riguarda gli effetti indesiderati, è stata segnalata la comparsa di lievi reazioni correlate all’infusione in alcuni pazienti, come brividi, aumento della temperatura e mal di testa (riscontrate in 2 pazienti su 10).Inoltre, anticorpi antifarmaco sono stati riscontrati in 4 pazienti su 5, mentre 2 pazienti su 5 hanno manifestato reazioni correlate all’infusione, che sono state risolte senza interruzione dello studio. 

Gli eventi avversi, generalmente non gravi includono infezioni lievi, dolore muscolare e scheletrico, mal di testa. Questi risultati indicano una buona tollerabilità complessiva della terapia con velmanase alfa, con effetti collaterali generalmente gestibili e reazioni avverse transitorie. Per quanto riguarda il trapianto di cellule staminali emopoietiche (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) nei pazienti affetti da Alfa-Mannosidosi la principale indicazione è mirata alla salvaguardia della funzione neurocognitiva e alla prevenzione della mortalità precoce.

Nell’HSCT, le cellule staminali sane del donatore si differenziano in vari tipi cellulari che colonizzano diversi organi e tessuti. Queste cellule producono e rilasciano l’enzima “normale”, il quale viene poi assorbito da altre cellule, attraverso un trasferimento diretto dell’enzima mediato dal contatto tra cellule. Questo meccanismo consente una diffusione dell’enzima nell’organismo. Il trapianto di midollo osseo è in grado di stabilizzare la progressione di alcuni aspetti della malattia, sebbene in misura limitata. Si è osservato che può contribuire a ridurre le deformità ossee e a mitigare il deficit cognitivo nei pazienti affetti da Alfa-Mannosidosi. Tuttavia, è importante sottolineare che l’efficacia del trapianto può variare da paziente a paziente e che ci sono anche rischi e complicanze associati a questa procedura. Infatti, i pazienti sottoposti a trapianto sono a rischio aumentato di sviluppare anemia emolitica autoimmune e complicanze polmonari.

Fonti 

•Orphanet. https://www.orpha.net/
•Ceccarini MR, Codini M, Conte C, Patria F, Cataldi S, Bertelli M, Albi E, Beccari T. Alpha-Mannosidosis: Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci. 2018 May 17;19(5):1500. doi: 10.3390/ijms19051500.
•Abdul Ghani S, Burney S, Ul Hussain H, Abdul Wahid M, Mumtaz H. Can velmanase alfa be the next widespread potential therapy for alpha-mannosidosis? Int J Surg. 2023 Sep 1;109(9):2882-2885. doi: 10.1097/JS9.0000000000000528.
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•Santoro L, Monachesi C, Zampini L, Padella L, Galeazzi T, Santori E, Cordiali R, Dardis A, Catassi C, Boccieri E, Galaverna F, Locatelli F. First experience of combined enzyme replacement therapy and hematopoietic stem cell transplantation in alpha-mannosidosis. Am J Med Genet A. 2023 Jul;191(7):1948-1952. doi: 10.1002/ajmg.a.63210


*Con il contributo non condizionante di Chiesi Global Rare Diseases Italia*

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