Cos’è la mucopolisaccaridosi

Il processo cellulare

In ogni cellula del nostro corpo avviene un continuo processo di ricambio delle sostanze necessarie alle varie funzioni metaboliche.

In questo processo, la presenza di enzimi (molecole altamente specializzate nel riconoscere le sostanze tossiche prodotte dal metabolismo) è determinante: essi consentono di prevedere il disgregamento dei substrati tossici, evitando l’accumulo degli stessi e un conseguente gravissimo danno alle cellule.

Se viene a mancare un enzima, il processo si altera e si ha un accumulo del substrato in una particolare zona della cellula (il lisosoma), riducendo lo spazio vitale della cellula stessa.

Questo fenomeno si osserva nei bambini colpiti da mucopolisaccaridosi: una rarissima malattia genetica del metabolismo, detta anche malattia da accumulo lisosomiale.

Per una descrizione più tecnica della mucopolisaccaridosi rimandiamo all’approfondimento di Osservatorio Malattie Rare.

I mucopolisaccaridi

mucopolisaccaridi sono grosse molecole che svolgono importanti funzioni nel tessuto connettivo; se nella loro via metabolica viene a mancare uno degli enzimi sopra citati, i mucopolisaccaridi si accumulano nelle cellule, nei tessuti e negli organi, creando un grave danno a tutte le cellule del corpo: la mucopolisaccaridosi.

La malattia

I bambini che nascono con questa malattia subiscono gravi danni, che peggiorano col passare del tempo a causa del progressivo danneggiamento delle cellule. La loro vita va a ritroso: a seconda del grado di importanza dell’enzima mancante all’interno del processo metabolico, nei casi più gravi arrivano a non vedere, non sentire, non parlare e non camminare più.

Dentro ogni nostra cellula, sul citoplasma, si sviluppa il lisosoma (il famoso “deposito della spazzatura”) che costituisce l’1% della superficie della cellula stessa, qualsiasi essa sia. I bambini MPS possiedono già dalla nascita questo lisosoma difettoso (ossia senza enzimi responsabili della degradazione di glicolipidi o fosfolipidi), pur apparendo sostanzialmente normali.

Spesso alla nascita viene loro assegnato un valore normale secondo l’indice di Apgar, e sono classificati come bambini sani; col passare degli anni però questo valore è destinato a modificarsi per via di una progressiva saturazione (fino al 70%) della superficie di ogni cellula, occupata appunto dal lisosoma che, continuando a ricevere i residui tossici del metabolismo e non avendo lo spazzino che li toglie (l’enzima), s’ingrossa sino ad arrestare il funzionamento della cellula e farla morire.

Diverse sindromi di MPS

La mucopolisaccaridosi tipo I (MPS I) è una malattia rara da accumulo lisosomiale appartenente al gruppo delle mucopolisaccaridosi.

Esistono tre varianti di gravità variabile: la sindrome di Hurler, la più grave; la sindrome di Scheie, la più lieve; la sindrome di Hurler-Scheie dal fenotipo intermedio.

La prevalenza è di 1/100.000: la sindrome di Hurler ne rappresenta il 57%, la sindrome di Hurler-Scheie il 23%, la sindrome di Scheie il 20%.

Nella forma grave (sindrome di Hurler o MPS I-H), i sintomi principali sono le deformità scheletriche e il ritardo psicomotorio. Esordisce all’età di 6-8 mesi. Altri segni clinici sono opacità corneale, organomegalia, malformazioni cardiache, bassa statura, ernie, dismorfismi facciali e irsutismo. L’esame radiologico dello scheletro evidenzia segni tipici della disostosi multipla. Dopo i 2 anni può insorgere idrocefalo.

I pazienti con la forma a esordio nell’età adulta (sindrome di Scheie o MPS I-S) hanno una statura normale senza deficit cognitivo. Sintomi tipici sono la rigidità articolare, opacità corneali, la sindrome del tunnel carpale e lievi alterazioni scheletriche. Possono essere presenti anomalie della valvola aortica. La compressione del midollo cervicale da infiltrazione dei glicosaminoglicani della dura madre può causare paresi spastica, quando non corretta con intervento di neurochirurgia.

I pazienti con la forma intermedia (sindrome di Hurler-Scheie o MPS I-H/S) hanno un’intelligenza normale o quasi normale, ma presentano disabilità fisiche di grado variabile.

La trasmissione è autosomica recessiva.

Questi diversi fenotipi sono dovuti a mutazioni alleliche nel gene dell’alfa-L-iduronidasi (IDUA, situato sul braccio corto del cromosoma 4, 4p16.3). Le mutazioni causano un deficit completo dell’enzima in MPS I-H e una ridotta funzione in MPS I-S, provocando depositi di dermatan solfato (DS) ed eparan solfato (HS) nei lisosomi.

La diagnosi precoce è difficile in quanto i primi sintomi sono aspecifici (ernie, infezioni respiratorie), comunque è fondamentale iniziare la terapia tempestivamente. La diagnosi biologica si basa sul riscontro di un aumento dell’escrezione urinaria di DS e HS e del deficit enzimatico (nel plasma, nei linfociti, nei fibroblasti, nelle cellule del trofoblasto o negli amniotici).

La MPS VI (sindrome di Maroteaux-Lamy) è simile per molti aspetti alla MPS I. Tuttavia i pazienti con MPS VI non presentano mai ritardo mentale. Anche la MPS II, una malattia recessiva legata al cromosoma X caratterizzata da gravi contratture alle articolazioni, condivide molti segni clinici con la MPS I.

Si raccomanda la consulenza genetica. Nelle famiglie in cui è stata identificata la mutazione, la diagnosi prenatale si effettua con l’analisi enzimatica e con la caratterizzazione molecolare delle mutazioni. Il genotipo deve essere stabilito alla diagnosi in tutti i pazienti, poiché è determinante per la scelta dell’approccio terapeutico. Il trattamento è sintomatico e dovrebbe essere implementato da un team multidisciplinare. In alcuni pazienti si è dimostrato utile il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Il trattamento con l’enzima sostitutivo (laronidasi) ha ottenuto dall’UE l’autorizzazione all’immissione in commercio come farmaco orfano nel 2003. Tutti i pazienti, compresi quelli che non hanno ricevuto un trapianto o con trapianto non andato a buon fine, possono ricevere dei significativi benefici dalla terapia di sostituzione enzimatica (ERT). Il farmaco, somministrato in infusioni settimanali, può migliorare la funzione polmonare e la mobilità delle articolazioni. Il trattamento precoce rallenta la progressione della malattia, tuttavia non è efficace sulle lesioni neurologiche. L’aspettativa di vita è normale o solo lievemente ridotta nella sindrome di Scheie, ma è limitata nella sindrome di Hurler, nella quale il decesso sopraggiunge prima dell’adolescenza a causa delle complicazioni cardiovascolari e respiratorie.

La mucopolisaccaridosi tipo II (MPS II) è una malattia da accumulo lisosomiale appartenente al gruppo delle mucopolisaccaridosi.

L’incidenza è compresa tra 1/72.000 e 1/132.000 nati maschi. Il quadro clinico varia tra le forme gravi (le più frequenti), con una regressione precoce dello sviluppo psicomotorio, alle forme lievi. Alla nascita i bambini sono normali e i sintomi compaiono progressivamente.

Nelle forme gravi i segni clinici comprendono le ernie, i dismorfismi facciali (macroglossia, bocca costantemente aperta, tratti del viso grossolani), l’epatosplenomegalia, la ridotta motilità articolare, la sindrome del tunnel carpale, la disostosi multipla, la bassa statura, i disturbi del comportamento e la regressione psicomotoria, che comporta ritardo mentale, sordità, problemi cardiaci e respiratori e segni cutanei (cute a buccia d’arancia sulle scapole e sulle cosce); di solito le cornee sono trasparenti.

Le forme intermedie sono caratterizzate da intelligenza normale, dismorfismi lievi, disostosi e buone attese di vita.

La MPS II è dovuta al deficit di iduronato-2-sulfatasi (IDS), che causa l’accumulo nei lisosomi di due specifici mucopolisaccaridi, il dermatan solfato (DS) e l’eparan solfato (HS). Il gene-malattia è stato localizzato sul cromosoma Xq28 e sono state identificate circa 320 mutazioni.

La MPS II è l’unica mucopolisaccaridosi a trasmissione recessiva legata all’X. Sebbene teoricamente solo i maschi siano affetti, sono state descritte circa 12 casi di femmine affette: per la maggior parte l’inattivazione non casuale dell’X comporta l’espressione preferenziale del cromosoma X mutato.

La diagnosi si basa sul riscontro di alti livelli di DS e HS nelle urine e viene confermata dalla dimostrazione del deficit enzimatico nel siero, nei leucociti o nei fibroblasti. Per escludere il deficit multiplo di sulfatasi (malattia di Austin), dovrebbe essere testata l’attività enzimatica di un’altra sulfatasi. La diagnosi differenziale si pone anche con la MPS I nei maschi. Nelle femmine a rischio di essere portatrici, il dosaggio dell’attività enzimatica non fornisce un risultato conclusivo, in quanto può essere presente inattivazione non casuale dell’X.

Pertanto è necessario eseguire il test genetico, nei casi in cui la mutazione sia identificata nel probando. La diagnosi prenatale (eseguita misurando l’attività della IDS o ricercando la mutazione nel trofoblasto o negli amniotici) viene effettuata solo quando il feto è di sesso maschile.

In aggiunta al trattamento sintomatico, che richiede un approccio multidisciplinare, non viene consigliato il trapianto allogenico di midollo osseo, perché non previene il ritardo mentale. Nel 2007, è stata rilasciata dall’UE l’autorizzazione di immissione in commercio della terapia enzimatica sostitutiva con infusione dell’enzima ricombinante (idursulfasi) in qualità di farmaco orfano finalizzato al trattamento a lungo termine dei pazienti. Le sperimentazioni cliniche hanno mostrato un miglioramento della deambulazione e del quadro respiratorio e miglioramenti significativi a livello epatico, splenico e cardiaco. Tuttavia, non sono stati descritti miglioramenti del quadro neurologico. Nei pazienti con la forma più grave, le attese di vita sono molto ridotte (in assenza di terapie), e di solito i pazienti muoiono prima dei 20 anni, per complicazioni cardio-respiratorie. Nelle forme intermedie, i pazienti sopravvivono in discrete condizioni fino all’età adulta e talvolta, nei pazienti colpiti in maniera molto meno grave, fino oltre i 60 anni.

La mucopolisaccaridosi tipo III (MPS III) è una malattia da accumulo lisosomiale appartenente al gruppo delle mucopolisaccaridosi.

È caratterizzata da grave e rapido deterioramento mentale. La malattia è sottodiagnosticata (in quanto i dismorfismi di solito sono molto lievi); è la mucopolisaccaridosi più frequente in Olanda e in Australia, con una prevalenza rispettivamente di 1/53.000 e 1/67.000. La frequenza dei vari sottotipi cambia nelle diverse nazioni: il sottotipo A è più frequente in Inghilterra, Olanda e Australia e il sottotipo B è più frequente in Grecia e Portogallo, mentre i tipi IIIC e IIID sono molto meno comuni.

I primi sintomi compaiono tra i 2 e i 4 anni, con disturbi del comportamento (ipercinesia, aggressività) e deterioramento mentale, disturbi del sonno e dismorfismi molto lievi. Il coinvolgimento neurologico diviene più evidente intorno ai 10 anni, con perdita delle capacità motorie e problemi di comunicazione. Le convulsioni spesso insorgono dopo i 10 anni. Inoltre, sono stati descritti alcuni pazienti con forme attenuate. Ogni sottotipo della MPS III è dovuto al deficit di uno dei quattro enzimi necessari per la degradazione della HS: l’eparan sulfamidasi nella MPS IIIA, l’alfa-N-acetilglucosaminidasi nella MPS IIIB, l’alfa-glucosaminide N-acetiltransferasi nella MPS IIIC, e la N-acetilglucosamina-6-solfato sulfatasi nella MPS IIID. I quattro geni codificanti per questi enzimi sono stati mappati (MPS IIIA su 17q25, MPS IIIB su 17q21, MPS IIIC nella regione pericentromerica del cromosoma 8, MPS IIID su 12q14) e sono state identificate numerose mutazioni.

Tutte le MPS III sono trasmesse con modalità autosomica recessiva. La diagnosi si basa sull’identificazione di alti livelli di eparan solfato (HS) nelle urine. La dimostrazione di un deficit di uno dei quattro enzimi nelle colture leucocitarie o nei fibroblasti permette di determinare il sottotipo di MPS III. Per quanto riguarda i tipi IIIA e IIID, la misurazione dell’attività di un’altra sulfatasi è necessaria per escludere il deficit multiplo di sulfatasi (malattia di Austin). Quando la mutazione è stata identificata nel probando, possono essere cercati i soggetti eterozigoti nella famiglia.

Dato che non è disponibile nessuna terapia efficace, la diagnosi prenatale (attraverso la ricerca delle mutazioni o la misurazione dell’attività enzimatica nel trofoblasto o negli amniociti) è l’unica opzione disponibile per i genitori con rischio di trasmissione della malattia. Il trapianto allogenico di midollo osseo è controindicato in quanto non rallenta il deterioramento mentale, anche nei pazienti trapiantati prima della comparsa dei sintomi. Attualmente, la terapia genica è in corso di sperimentazione per i sottotipi IIIA e IIIB.

Il deterioramento neurologico accompagnato dalle complicanze multiple richiede una presa in carico multidisciplinare, tale da consentire un trattamento sintomatico idoneo. La prognosi è sfavorevole; la maggior parte dei casi con sottotipo IIIA muore alla fine della seconda decade di vita. Sono state osservate sopravvivenze più lunghe (30/40 anni) nei sottotipi B e D.

La mucopolisaccaridosi tipo IV (MPS IV) è una malattia da accumulo lisosomiale appartenente al gruppo delle mucopolisaccaridosi.

È caratterizzata da una displasia spondilo-epifiso-metafisaria. Se ne conoscono due forme: A e B. La prevalenza è circa 1/250.000 per il tipo IVA, anche se l’incidenza varia molto tra i diversi paesi. La MPS IVB è molto rara.

La MPS IVA è una displasia spondilo-epifiso-metafisaria che generalmente viene diagnosticata durante il secondo anno di vita, dopo l’acquisizione della motricità. Le deformità scheletriche (platispondilia, cifosi, scoliosi, petto carenato, ginocchio valgo, deformità delle ossa lunghe) diventano più evidenti con la crescita del bambino. L’iperlassità articolare si accompagna a lussazioni frequenti (anche, ginocchia). Il coinvolgimento scheletrico non causa solo il deterioramento della deambulazione e delle attività quotidiane, ma anche l’arresto della crescita attorno agli 8 anni, con una statura finale di 1-1,50 metri, a seconda della gravità della malattia. Le complicanze neurologiche sono secondarie alle deformità scheletriche. Verso i 5-6 anni l’ipoplasia del processo odontoideo e l’iperlassità articolare causano instabilità delle prime due vertebre cervicali, con rischio di compressione sul midollo spinale. I sintomi extra-scheletrici comprendono i problemi respiratori, l’epatomegalia, le valvulopatie, la sordità e le opacità corneali. L’intelligenza è normale.

Il quadro clinico è molto simile a quello del tipo IVB e le due forme non possono essere differenziate in quanto la gravità dei sintomi è variabile in entrambe. Le MPS IV sono dovute al deficit di uno dei due enzimi necessari per la degradazione del cheratan solfato (KS): la N-acetilgalattosammina-6-solfato solfatasi è implicata nella MPS IVA e la beta-D-galattosidasi nella MPS IVB.

I geni codificanti per questi due enzimi sono stati localizzati e clonati (GALNS su 16q24 e GLB1 su 3p) e le mutazioni sono state identificate (118 in GALNS). In entrambe le forme la trasmissione è autosomica recessiva. La diagnosi, che si basa sul riscontro di un aumento dell’escrezione urinaria di KS (incostante) e di galattosiloligosaccaridi nella MPS IVB, viene confermata con la dimostrazione del deficit enzimatico nelle colture di leucociti o fibroblasti.

Lo studio enzimatico consente di escludere altre osteocondrodisplasie. La differenziazione tra la MPS IVB e la GM1 gangliosidosi tipo III è spesso difficile nei bambini, anche se 9 su 59 mutazioni in GLB1 si associano alla MPS IVB. I soggetti eterozigoti possono essere identificati nelle famiglie con mutazione nota e la diagnosi prenatale è possibile (attraverso l’analisi molecolare o il dosaggio enzimatico nel trofoblasto o negli amniotici).

L’anestesia generale può dare problemi nei pazienti con MPS tipo IV, a causa delle difficoltà nell’intubazione. Dato che il trapianto allogenico di midollo osseo non è efficace sui sintomi scheletrici, il trattamento è sintomatico (protesi, chirurgia, consolidamento del collo attraverso la fusione delle vertebre).

È disponibile la terapia con enzima ricombinante per la MPS IVA; per la variante IVB è in fase di sviluppo la terapia con enzima ricombinante diretta verso il tessuto osseo. La prognosi dipende dalla gravità della malattia e dalla qualità della presa in carico, che può permettere ai pazienti di sopravvivere fino all’età adulta.

La mucopolisaccaridosi tipo 6 (MPS 6) è una malattia da deposito lisosomiale con coinvolgimento multisistemico progressivo, associata al deficit di arilsulfatasi B (ASB), che causa un accumulo di dermatan solfato. La prevalenza alla nascita è compresa tra 1/43.261 e 1/1.505.160 nati vivi.

La malattia è caratterizzata da un’ampia gamma di sintomi, con forme a progressione lenta e rapida. La displasia scheletrica, che è caratteristica, si estrinseca con bassa statura, disostosi multipla e artropatia degenerativa. Le forme a progressione rapida possono esordire alla nascita, con un aumento dei livelli dei glicosaminoglicani nelle urine (GAG, di solito >100 mcg/mg creatinina), lieve disostosi multipla, bassa statura e decesso prima della seconda o della terza decade di vita (in assenza di terapia enzimatica). È stata descritta una forma a progressione più lenta, che presenta un aumento moderato dei glicosaminoglicani (in genere <100 mcg/mg creatinina), lieve disostosi multipla e decesso nella quarta o quinta decade di vita (sempre in assenza di terapia). Possono associarsi altri segni clinici: valvulopatia, riduzione della capacità polmonare, epatosplenomegalia, sinusite, otite media, sordità, apnea durante il sonno, opacità corneale, sindrome del tunnel carpale ed ernia inguinale od ombelicale. Sebbene il deficit cognitivo non sia di solito presente nella MPS 6, i sintomi a carico del sistema nervoso centrale possono comprendere la compressione midollare da instabilità del rachide cervicale, l’ispessimento delle meningi e/o la stenosi del canale midollare, l’idrocefalo comunicante, l’atrofia del nervo ottico e la cecità.

La malattia è trasmessa come carattere autosomico recessivo ed è causata dalle mutazioni nel gene ARSB, mappato sul cromosoma 5 (5q13-5q14). Sono state descritte più di 130 mutazioni di ARSB, che causano l’assenza o la riduzione dell’attività dell’arisulfatasi (ASB o N-acetilgalattosamina 4-sulfatasi) e la mancata degradazione del dermatan solfato e del condroitin-solfato.

La diagnosi in genere si basa sul quadro clinico e sulla dimostrazione di un’attività di ASB inferiore al 10% rispetto al normale, nei fibroblasti in coltura o nei leucociti isolati, e sull’evidenza di un’attività normale di un altro enzima della famiglia delle sulfatasi (che esclude la mucosulfatidosi). È consistente con la diagnosi l’aumento del dermatan solfato nelle urine, in assenza di eparan solfato. Oltre che con il deficit multiplo di sulfatasi, la diagnosi differenziale si pone con le altre forme di MPS (MPS 1, 2, 4A, 7), la sialidosi e la mucolipidosi.

Prima della commercializzazione della terapia enzimatica sostitutiva (ERT) con galsulfasi (Naglazyme®), la presa in carico si limitava a un trattamento sintomatico e al trapianto di cellule staminali emopoietiche. La terapia a base di galsulfasi, oggi largamente diffusa, è specifica e permette di migliorare i sintomi della malattia, con un profilo di sicurezza accettabile.

La prognosi è variabile e dipende dall’età di esordio, dalla rapidità della progressione, dall’età in cui si inizia la ERT e dalla qualità della presa in carico.

Nessun caso a noi conosciuto in Italia.

Nessun caso a noi conosciuto in Italia.

Malattie lisosomiali affini

L’aspartilglucosaminuria (AGU) è una malattia da accumulo dei lisosomi che appartiene al gruppo delle oligosaccaridosi (chiamate anche glicoproteinosi), riscontrata solo raramente fuori dalla Finlandia.

È dovuta alla carenza di N-aspartilglucosaminidasi, un enzima che scinde il legame N-acetil glucosamina-asparagina presente in alcune glicoproteine e nelle proteine N-glicosilate; questo causa un accumulo eccessivo di glucoasparagine nei tessuti e una loro aumentata escrezione nelle urine. La trasmissione è autosomica recessiva. I segni clinici includono un ritardo mentale lentamente progressivo, che si presenta all’esordio con impaccio motorio, ritardo del linguaggio e ipercinesia, lievi dimorfismi del volto e lieve cifoscoliosi. L’epatosplenomegalia è rara ed è stata descritta solo nei casi non finlandesi.

A livello biochimico la malattia è caratterizzata dall’aumentata escrezione di aspartilglucosamina nelle urine alla cromatografia degli aminoacidi e o degli oligosaccaridi. I risultati si confermano con il riscontro di una bassa attività dell’aspartilglucosaminidasi nei linfociti, nei fibroblasti, negli amniociti o nei trofoblasti. Il gene è stato localizzato sul braccio lungo del cromosoma 14 (14q32-q33).

In Finlandia le due mutazioni più frequenti coprono il 98% degli alleli mutati, così da rendere possibile lo screening per gli individui eterozigoti. Altrove le mutazioni sono molto eterogenee. Ad oggi l’unico tentativo di terapia curativa è il trapianto allogenico di midollo osseo, ma i risultati nei cinque pazienti finlandesi trattati sono limitati.

La fucosidosi è una malattia da accumulo lisosomiale molto rara, che appartiene al gruppo delle oligosaccaridosi o delle glicoproteinosi.

È dovuta a un difetto di alfa-L-fucosidasi, responsabile dell’accumulo generalizzato di glicolipidi, contenenti fucosio e oligosaccaridi nei tessuti corporei. La trasmissione è autosomica recessiva. Sono stati descritti meno di 100 casi (20 dei quali nel Sud dell’Italia). Esiste uno spettro di forme intermedie, con forme gravi (tipo 1, insorgenza tra 3 e 18 mesi), e moderate (tipo 2, a evoluzione più lenta). I segni clinici comprendono i dismorfismi facciali, le disostosi multiple, la lieve epatomegalia, il ritardo mentale grave, la sordità e, a seconda dell’età, gli angiocheratomi.

La diagnosi biologica viene posta sul profilo cromatografico caratteristico degli oligosaccaridi urinari. I risultati sono confermati con la misurazione dell’attività dell’alfa-L-fucosidasi nei leucociti. Il dosaggio dell’enzima negli amniociti e sul trofoblasto è difficile. Il gene è stato localizzato in 1p36-p34 (locus FUCA1) e clonato; esiste anche uno pseudogene sul cromosoma 2. Sono state identificate oltre 20 mutazioni. Un locus polimorfico (FUCA2) sul cromosoma 6 controlla l’attività enzimatica nel siero e nei fibroblasti. L’unico trattamento specifico consiste nell’allotrapianto di midollo osseo, che è stato effettuato in meno di 10 casi, con risultati non ancora accertati.

Malattia ereditaria, caratterizzata da accumulo nelle cellule nervose di gangliosidi dovuto a carenza degli enzimi coinvolti nel loro catabolismo.

Il quadro clinico è dominato da grave ritardo mentale e cecità. La più comune tra le gangliosidosi è la malattia di Tay-Sachs, detta g. GM2, dovuta a deficit di esoamminosidasi A, con carattere autosomico recessivo e diffusa specialmente fra gli ebrei originari dall’Europa orientale; si manifesta entro il quarto mese, con ritardo dello sviluppo psicomotorio, alterazioni retiniche, crisi convulsive tonico cloniche (nel secondo anno), progressivo aumento del cranio e, successivamente, demenza. 

La gangliosidosi GM1 deriva dal deficit della β-galattosidasi: dalla nascita il bambino è dismorfico, areattivo e non presenta alcuno sviluppo psicomotorio; sono presenti ipertonia e convulsioni, nistagmo, perdita della vista.

Il tipo 1 è la forma più frequente di gangliosidosi GM1, anche se la prevalenza esatta non è nota. Finora sono stati descritti circa 200 casi. La prevalenza complessiva alla nascita della gangliosidosi GM1 si stima in circa 1:100.000-200.000 nati vivi.

L’esordio della malattia può avvenire in utero (idrope fetale non immune) o all’età di sei mesi. I segni clinici sono variabili e comprendono l’arresto/regressione dello sviluppo neurologico, l’ipotonia, la visceromegalia, la macula di colore rosso-ciliegia, la disostosi e i lineamenti facciali grossolani. Può essere presente una cardiomiopatia.

Il tipo 2 della gangliosidosi GM1 è meno frequente rispetto alla forma tipo 1 infantile, anche se la prevalenza esatta, probabilmente sottostimata, non è nota. Finora sono stati descritti meno di 50 casi. La prevalenza complessiva alla nascita della gangliosidosi GM1 è stimata in circa 1:100.000-200.000 nati vivi.

I pazienti affetti dalla forma infantile della malattia sviluppano segni e sintomi di gravità intermedia, come disturbi locomotori, strabismo, debolezza muscolare, convulsioni, letargia, infezioni polmonari. Rispetto al tipo 1, la visceromegalia e le anomalie scheletriche sono più lievi o possono essere assenti. È rara la presenza della macula di colore rosso-ciliegia. Il decorso della malattia è caratterizzato da una progressione più lenta. I lineamenti facciali grossolani si sviluppano con il tempo.

La malattia di Sandhoff è una malattia lisosomiale appartenente alla famiglia delle gangliosidosi GM2. È caratterizzata dalla degenerazione del sistema nervoso centrale. La prevalenza in Europa è circa 1/130.000.

Il quadro clinico è identico a quello della malattia di Tay-Sachs, con scatti improvvisi, cecità precoce, degenerazione motoria e mentale progressiva, macrocefalia e macchie rosso-ciliegia a livello della macula. I pazienti presentano un viso ‘da bambola’, epato-splenomegalia e infezioni ricorrenti delle vie respiratorie. I livelli degli oligosaccaridi urinari sono elevati. Lo sviluppo è normale fino ai 3-6 mesi di vita, quando compare la malattia, che progredisce rapidamente. Nei casi a esordio tardivo o nella vita adulta, la malattia si può manifestare con atassia cerebellare o distonia. Il deficit cognitivo è un segno non obbligatorio.

La malattia si trasmette con modalità autosomica recessiva. È causata dal deficit di esoaminossidasi tipo A e B, correlata a una anomalia della subunità beta (la malattia di Tay-Sachs è dovuta a un difetto di esoaminossidasi A, secondaria a una anomalia della subunità alfa). Questo deficit enzimatico determina l’accumulo di gangliosidi GM2 nei neuroni e nei tessuti periferici. Il gene responsabile è localizzato sul cromosoma 5 (5q13). Non è disponibile un trattamento specifico e la prognosi è infausta. La morte interviene di solito dopo i 4 anni di vita.

La malattia di Fabry, il cui nome completo è malattia di Anderson–Fabry, è causata da accumulo lisosomiale ed è dovuta alla carenza dell’enzima alfa-galattosidasi A. Questo porta all’accumulo di glicosfingolipidi, in particolare globotriaosilceramide (Gb3), nei tessuti viscerali e nell’endotelio vascolare di tutto l’organismo, con danni a livello renale, cardiaco e del sistema nervoso centrale tali da compromettere qualità e aspettativa di vita. 

I sintomi sono dolori anche molti forti agli arti (acroparesterie dolorose), febbre, stanchezza e intolleranza agli sforzi, al caldo e al freddo eccessivi, talvolta anche disturbi dell’udito e della vista, sintomi non specifici che rendono piuttosto difficile la diagnosi, che può arrivare in età adulta, anche con grande ritardo.

L’alfa-mannosidosi è una malattia ereditaria da deposito lisosomiale caratterizzata da immunodeficienza, anomalie facciali e scheletriche, deficit uditivo e cognitivo. Si presenta in circa 1 ogni 500.000 neonati.

I neonati affetti spesso sembrano normali alla nascita, ma la loro condizione peggiora progressivamente. Tuttavia, alcuni bambini nascono con caviglie in posizione equina o sviluppano un’idrocefalia nel primo anno di vita. I segni principali sono l’immunodeficienza (che si manifesta con infezioni ricorrenti, specialmente nella prima decade di vita), le anomalie scheletriche (disostosi multipla che varia da leggera a moderata, scoliosi e deformazione dello sterno), la sordità neurosensoriale (da moderato a grave), il deficit graduale delle funzioni mentali e del linguaggio e spesso episodi di psicosi. I disturbi motori correlati comprendono la debolezza muscolare, le anomalie articolari e l’atassia. I dismorfismi facciali sono caratterizzati da testa grande con fronte prominente, sopracciglia arrotondate, sella nasale piatta, macroglossia, denti distanziati e prognatismo. È comune un lieve strabismo.

È significativa la variabilità clinica, che rappresenta un continumm della gravità. La malattia è dovuta al deficit di alfa-mannosidasi lisosomiale. L’alfa-mannosidosi è trasmessa come carattere autosomico recessivo ed è dovuta alle mutazioni del gene MAN2B1, localizzato sul cromosoma 19 (19 p13.2-q12). La diagnosi si effettua con la misurazione dell’attività dell’alfa-mannosidasi acida nei leucociti o in altre cellule nucleate e può essere confermata dai test genetici.

È indicativo, ma non diagnostico, l’aumento della secrezione urinaria di oligosaccaridi ricchi in mannosio. Le principali diagnosi differenziali si pongono con le altre malattie da deposito lisosomiale, come le varie forme di mucopolisaccaridosi.

Dovrebbe essere prevista la consulenza genetica per spiegare la natura della malattia e per individuare i portatori. È possibile la diagnosi neonatale, basata sia su metodi biochimici sia genetici. La presa in carico deve essere proattiva per prevenire le complicazioni e trattare i sintomi. Le infezioni devono essere trattate frequentemente. Spesso si ricorre a un trattamento di tipo otolaringoiatrico per rimuovere il versamento dell’orecchio medio ed è richiesto frequentemente l’uso di protesi acustiche. È necessario un intervento educativo precoce per sviluppare le capacità sociali ed è importante la fisioterapia per migliorare le funzioni somatiche. Può essere necessario un intervento di chirurgia ortopedica. La prognosi a lungo termine è poco buona. È stata riscontrata una lenta e insidiosa progressione delle funzioni neuromuscolari e dello scheletro su diverse decadi, che rendono molti pazienti dipendenti dalla sedia a rotelle. Nessun paziente riesce a essere completamente autonomo. Tuttavia, molti pazienti sopravvivono oltre i 50 anni di vita.

Malattia da accumulo lisosomiale che consiste in una combinazione di mucopolisaccaridosi e lipoidosi. Le mucolipidosi sono dovute a carenze enzimatiche per cui molecole complesse (mucopolisaccaridi, glicolipidi) non vengono metabolizzate e si accumulano nei lisosomi, danneggiando le funzioni citoplasmatiche fino a determinare la morte delle cellule. Il deficit enzimatico viene di solito ereditato come carattere autosomico recessivo. I sintomi che più spesso ricorrono sono ritardo mentale, disturbi nervosi e alterazioni scheletriche.

La sialidosi è una malattia da accumulo lisosomiale che fa parte del gruppo delle oligosaccaridosi o glicoproteinosi. Il quadro clinico è variabile e comprende due principali forme cliniche: la sialidosi tipo I è la forma più lieve, senza dismorfismi facciali, con anomalie della deambulazione, perdita progressiva della vista, macchia rosso ciliegia bilaterale nella macula, mioclono ed esordio nell’adolescenza o nell’età adulta (seconda o terza decade); la sialidosi tipo II è la forma più grave, a esordio precoce, caratterizzata da un quadro clinico che ricorda le mucopolisaccaridosi, ha una evoluzione progressiva e grave, e si associa a tratti del viso grossolani, visceromegalia, disostosi multipla e ritardo dello sviluppo. Sono anche presenti bilateralmente macchie rosso ciliegia nella maculai. La sialidosi tipo II è stata ulteriormente sottoclassificata nelle forme a esordio congenito/prenatale (con idrope fetale), infantile e giovanile.

Come si ereditano

Le mucopolisaccaridosi sono malattie genetiche, quindi ereditarie, e vengono trasmesse a loro insaputa da genitori portatori sani.

Nella MPS II (o sindrome di Hunter) è inconsapevolmente portatrice la madre per difetto genetico nel cromosoma X. Se il nascituro sarà maschio abbiamo il 50% di probabilità che sia malato di MPS II e 50% che sia assolutamente sano (un vero e proprio lancio della moneta); se il nascituro sarà femmina, con le stesse percentuali potrà essere sana o portatrice sana; in effetti esistono solo sei casi da noi conosciuti di bambine MPS II nel mondo, di cui due in Italia. Si tratta di una super rarità in malattie già rare di per sé (se pensiamo che l’incidenza per la MPS II è di 1/350.000, significa che in Italia su 500.000 bambini nati vivi, 1,5 di essi sono MPS II.

Per tutte le altre sindromi MPS sono portatori sia i padri sia le madri. Se entrambi i genitori sono portatori di questo carattere, c’è il 25% di probabilità per ogni gravidanza che il bambino sia affetto dalla malattia, il 25% che sia sano e il 50% che sia a sua volta un portatore sano inconsapevole del difetto genetico.

I genitori di un bambino malato, in una successiva gravidanza, possono chiedere un esame prenatale per sapere se il feto è affetto da MPS. Siamo quasi riusciti a fare capire alle Autorità preposte quanto sia importante, per dei genitori portatori loro malgrado di un difetto genetico, poter effettuare la fecondazione assistita nella selezione embrionale, così da essere certi che il feto in gestazione non sia affetto da MPS.

Le conseguenze

Le conseguenze variano da una sindrome all’altra, perché diversi sono gli enzimi “spazzini” preposti alla pulizia delle nostre cellule; a seconda se quello mancante sia più o meno importante, gli effetti della malattia saranno più o meno gravi, con il grado maggiore che porta a un’invalidità del 100%.

Alcuni pazienti possono essere colpiti lievemente, ma la maggior parte soffre di gravi handicap, con una qualità di vita davvero bassa.

Spesso la crescita è limitata e vi possono essere ritardi sia psichici sia fisici, in costante progressione. Il monitoraggio clinico deve essere costante, con controlli semestrali che vanno eseguiti per tutta la vita.

Per alcune forme di MPS vengono perdute delle facoltà: bambini che hanno imparato a parlare e camminare, a essere autonomi in certe funzioni, arrivano a non parlare più, si irrigidiscono nelle articolazioni, diventano incontinenti.

Alcuni soffrono di disturbi visivi, respiratori, cardiaci, digestivi, motori. Altri sono colpiti in tutti gli organi interni, esterni e in tutte le articolazioni con gravi deformità ossee. Quando la malattia ha il suo culmine neurologico, in questi adolescenti si possono riscontrare contemporaneamente morbo di Parkinson, Alzheimer, idrocefalia e tetraplegia.

L’assistenza alle famiglie

Nell’attesa che la ricerca possa dare un po’ di speranza ai pazienti colpiti da mucopolisaccaridosi, quello che possiamo fare come associazione AIMPS è contare sui donatori per dare priorità al quotidiano delle famiglie con un figlio malato.

Spesso le famiglie possono trovarsi gravate da un’impietosa diagnosi all’improvviso: “Guardi, è una rarissima e gravissima malattia genetica del metabolismo, non ci sono cure risolutive, si goda suo figlio fin che può. L’aspettativa di vita è 12 anni; oppure 6, 18, 40 o 60 a seconda della gravità della sindrome”.

Quello che cerchiamo di fare è migliorare la qualità della vita dei piccoli e grandi pazienti e delle loro famiglie, in primis i genitori, costretti a convivere con una quotidianità davvero complicata e difficile.